Klinische richtlijnen voor antistollingsbehandeling bij veneuze trombo-embolie (VTE) bij kinderen zijn voornamelijk gebaseerd op geëxtrapoleerde resultaten van studies bij volwassenen. Bij kinderen blijkt echter een hogere dosis per kg lichaamsgewicht nodig te zijn om een vergelijkbaar antistollingsresultaat te bereiken. Verder is het meestal nodig dat een anticoagulans subcutaan of intraveneus wordt toegediend bij het kind en er frequent bloedmonsters worden afgenomen voor labmonitoring. Bij volwassenen kan het direct werkende orale anticoagulans (DOAC) rivaroxaban worden gebruikt voor de behandeling van VTE; zo’n orale toediening zou ook voor kinderen prefereerbaar zijn. In de publicatie van Monagle et al. werd deze toepassing van rivaroxaban in drie fase II-studies bij kinderen met VTE onderzocht.1
In de studies werden totaal 93 kinderen geïncludeerd. Hiervan waren 10 kinderen jonger dan 6 maanden, 40 kinderen tussen de 6 maanden en 5 jaar oud en 43 kinderen tussen de 6 en 17 jaar oud. Deze kinderen kregen oraal rivaroxaban in een op basis van lichaamsgewicht bijgestelde 20 mg equivalente dosis. De hoeveelheid was gebaseerd op een voorspelling middels PBPK (physiologically-based pharmacokinetic modelling) en data uit de fase I EINSTEIN-Jr-studie bij jongvolwassenen. Rivaroxaban werd 30 dagen toegediend. Kinderen onder de 6 maanden hadden een kortere behandeltijd, van 7 dagen. Rivaroxaban werd als tablet of suspensie toegediend.
Bij 32% van de deelnemende kinderen verdween de trombose, bij 57% trad er verbetering op en bij 11% was er geen relevante verandering. Bij geen van de kinderen trad een verslechtering op. Alle kinderen van boven de 30 kg, op één na, hadden een vergelijkbare AUC(0-24), Cmax en Ctrough met de volwassen referentiepopulatie. Bij kinderen lichter dan 20 kg, en voornamelijk onder de 12 kg, waren de meeste individuele AUC(0-24)-, Cmax– en Ctrough-waarden lager dan de volwassen mediaan of lager dan de referentie-range bij volwassenen. Kinderen die minder dan 30 kg wogen en die rivaroxaban eenmaal daags in tabletvorm kregen, hadden AUC(0-24)-waarden lager dan de volwassen mediaan. Dit effect was er echter alleen bij de eenmaal daagse tablet-inname. In dezelfde gewichtsklasse trad het effect niet op wanneer er tweemaal daags een suspensie werd toegediend. Hier ontvingen de kinderen dan ook een hogere dosis totaal per dag. Verder waren de individuele protrombinetijd en aPTT-waarden op enkele gevallen na in overeenstemming met die van de volwassen referentiepopulatie.
Kinderen boven de 30 kg kregen met een eenmaal daags regime een vergelijkbare blootstelling als volwassenen. Kinderen met een gewicht tussen de 20 en 30 kg kregen met een tweemaal daags regime de juiste blootstelling. Kinderen onder de 20 kg en vooral onder de 12 kg hadden een lage of subtherapeutische blootstelling aan rivaroxaban. Er werd in de publicatie aangegeven dat voor toekomstige studies bij kinderen met een lichaamsgewicht van minstens 12 kg en minder dan 20 kg een tweemaal daagse toediening gebruikt moet worden en bij kinderen lichter dan 12 kg een driemaal daagse toediening.
In conclusie neemt de benodigde dosis rivaroxaban substantieel af bij een hoger lichaamsgewicht. Om deze reden moet deze dosis, maar ook de toedieningswijze, worden afgestemd op het lichaamsgewicht alsmede de leeftijd van de patiënt. In verder onderzoek moeten de veiligheid en werkzaamheid van de regimes worden vastgesteld, met aanpassingen in de toedieningsfrequentie en –dosis zoals vastgesteld in deze fase II-studies. In de fase 3 EINSTEIN-Jr-studie zijn 335 kinderen met verschillende manifestaties van acute VTE geïncludeerd om dit te onderzoeken en valideren. De resultaten van de fase 3 studie zijn onlangs gepubliceerd.2
Referentie
- Monagle P, Lensing AWA, Thelen K, et al. Bodyweight-adjusted rivaroxaban for children with venous thromboembolism (EINSTEIN-Jr): results from three multicentre, single arm, phase 2 studies. Lancet 2019;6:500-9.
- Young G, Lensing AWA, Monagle P, et al. Rivaroxaban for treatment of pediatric venous thromboembolism. An Einstein‐Jr phase 3 dose‐exposure‐response evaluation. J Thromb Haemost 2020; Apr 4. doi: 10.1111/jth.14813. Online ahead of print
Deze bijdrage werd financieel mogelijk gemaakt door Bayer B.V.
PP-XAR-NL-0454-1
